抗日战争全面爆发后，王贵德被编入八路军一二九师。1937年10月中旬，一二九师进入晋东南地区，广泛开展抗日救国运动。至1938年2、3月，以太行、太岳山脉为依托，东起平汉铁路、西至同蒲铁路、北起正太铁路、南至黄河的晋冀豫抗日根据地初步形成。

这一时期，是王贵德军旅生涯中一个重要的闪光点。作为一二九师七七一团政治处主任，王贵德协助团长徐深吉率领七七一团，投入东石门战斗、黄崖底战斗、范村战斗、长生口伏击战、神头岭伏击战、长乐村急袭战和晋东南反“九路围攻”战役。这些战斗、战役，均成为八路军军史上的著名战例。

1938年初，日军向晋东南抗日根据地进行九路围攻。八路军一二九师三八六旅为配合正面作战，在平汉、正太路积极开展游击活动。3月16日拂晓，七六九团按计划袭击黎城，成功诱使潞城1500余敌军紧急出援。9时许，敌军进入三八六旅伏击圈，遭七七二团二营猛力打击，陷入混乱，其先头部队同时遭王贵德所在部队七七一团拦击和补充团侧击，敌负隅顽抗。此时，深入潞河村的王贵德部在战斗开始时将浊漳河大木桥烧毁，使神头村之敌不能过河，黎城之敌受阻。此外，七七二团向潞城游击部队四出佯动，歼灭敌人，战斗胜利结束。神头岭伏击战是八路军继平型关、广阳伏击战之后的又一次较大规模的伏击战，是“吸敌打援”歼灭其援军的最好战例之一。日军称之为八路军“典型的游击战”。王贵德在战斗中展现出的果敢指挥与周密部署，通过关键节点阻断敌军、协同友军作战，为这场战役的胜利立下了汗马功劳。

神头岭伏击战的胜利极大鼓舞了士气，八路军继续寻找战机。1938年3月，驻守河北、山西的日军部队汽车运输频繁。王贵德所在的一二九师为打击敌补给线，集中3个团兵力，设伏、打援于涉县、黎县之间的响堂铺地区。

3月31日9时，日军汽车180辆，载掩护部队170余人，携炮4门，由黎城开来，进至响堂铺，即遭王贵德所在的一二九师猛烈打击，激战约2小时，解决战斗。战斗打响后，涉县、黎县之敌共600余人来援，被一二九师两翼阻击部队大量杀伤，将敌击退。此战共毙敌少佐以下400余人，击毁汽车180辆，缴获大批军用物资。

1938年4月，日军为消灭八路军晋东南部队，以一○八师团为主力，集结10余个联队3万人以上的兵力，由榆次、太谷、洪洞、邢台、平定、涉县、长治、屯留，兵分九路向晋东南地区大举围攻，妄图合击歼灭八路军主力于辽县（今左权县)、榆社、武乡地区。八路军总部制定集中主力破敌一路，以一部兵力牵制其他各路的作战方针。当各路日军开始出动时，八路军主力即由辽县以南，向东进至合击线外地区。10日前后，东、西、北三面进犯之敌相继侵入抗日根据地，平定一路之敌进至辽县以东，其它各路遭八路军内线部队阻击迟滞，日军合击计划完全落空。南面之敌日军主力一○八师团步骑兵6000余人，也同时分两路北犯：一路以一○五联队为主，由长治经襄垣向辽县进犯；另一路以一一七联队为主，由屯留经沁县向武乡进犯。

上述两路日军窜入辽县、武乡后，不断遭游击武装袭扰，陷入饥疲恐慌困境。一二九师师长刘伯承抓住战机，当即于14日指挥师主力六八九团由涉县以北地区向西急进，以打击武乡之敌。敌一一七联队察觉局势不利，于当日黄昏弃城沿浊漳河东窜。刘伯承以七七二团、六八九团为左纵队，王贵德所在的七七一团为右纵队，沿河平行追击，复令七六九团随后跟进。

在此关键部署中，王贵德作为七七一团重要指挥员，展现出卓越的军事素养与指挥才能。追击过程中，他冷静分析战场局势，灵活调整部队行进路线，带领七七一团始终保持高昂的战斗意志与迅猛的追击态势。16日拂晓，两路纵队将敌一一七联队夹击于长乐村地区，截为数段，围歼该敌。此战，八路军一二九师共毙伤日军2200余人。长乐村战斗之后，八路军各部乘胜追击，先后收复辽县、黎城、潞城、襄垣、屯留、沁县、沁源、高平、晋城等县城，使长治之敌完全陷于孤立。

27日，长治之敌向同蒲铁路南段撤退，遭八路军三四四旅和决死一纵队截击，伤亡近千。至此，日军“九路围攻”被彻底粉碎。在这场战役中，王贵德等团首长率领七七一团奋勇作战，沉重打击日寇，为战役的胜利作出了应有的贡献。正因他在战斗中的优异表现，1938年8月，王贵德升任三八六旅七七一团政委。

1938年冬，侵华日军将其作战重点指向平原地区的抗日根据地。根据中共中央军委“巩固华北”的战略任务，八路军总部决定以3个师的主力分别部署在冀中、冀南平原和山东地区。

1938年12月下旬，刘伯承率一二九师三八六旅主力及先遣队一部，从太行山出发，越过平汉路，挺进冀南平原。王贵德等团首长率七七一团征战冀南，反击日军“大扫荡”，为巩固冀南根据地，再立新功。

1939年夏，华北日军将作战重点由平原转向山区。一二九师主力由冀南返回太行山，与留守该地各部协同作战，粉碎了日伪军5万余人的夏季“扫荡”。

1940年7月，上级调王贵德任冀南军区新编第九旅政治部主任。为了打击日军“囚笼政策”，破坏日军进攻西安计划，并回击国民党诬蔑八路军“游而不击”的谎言，扩大根据地，争取时局好转，1940年8月20日至12月5日，八路军以105个团约40万人的兵力，对华北日军发起了大规模的进攻和反“扫荡”作战，此即百团大战。冀南新九旅在王贵德等旅首长率领下，参加了百团大战。

百团大战胜利后，王贵德获上级任命，担任冀南二分区政委。1942年4月，正值抗战最为艰苦的时期，王贵德任冀南四分区政委。

在抗日战争的烽火岁月里，王贵德以坚定的信念和卓越的军事才能，从晋东南的大小战役到冀南平原的艰苦斗争，从参与百团大战到坚守分区阵地，他始终奋战在抗日最前线，为抗击日寇、巩固根据地立下赫赫战功。